Association du score polygénique et de l'implication des voies cholinergiques et glutamatergiques avec la réponse au traitement au lithium chez les patients atteints de trouble bipolaire

Psychiatrie Moléculaire (2023)Citer cet article

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Le lithium est considéré comme le traitement de première intention du trouble bipolaire (TB), un trouble de santé mentale grave et invalidant qui touche environ 1 % de la population mondiale. Néanmoins, le lithium n’est pas toujours efficace, puisque seulement 30 % des patients présentent une réponse favorable au traitement. Pour proposer des options de traitement personnalisées aux patients bipolaires, il est essentiel d’identifier des biomarqueurs prédictifs tels que les scores polygéniques. Dans cette étude, nous avons développé un score polygénique pour la réponse au traitement au lithium (Li+PGS) chez les patients atteints de MB. Pour mieux comprendre le mécanisme d'action moléculaire possible du lithium, nous avons effectué une analyse génétique à l'échelle du génome. En utilisant la modélisation des scores polygéniques, via des méthodes intégrant la régression bayésienne et les a priori de retrait continu, Li+PGS a été développé dans la cohorte du Consortium international de génétique du lithium (ConLi+Gen : N = 2367) et répliqué dans le PsyCourse combiné (N = 89) et BipoLife. (N = 102) études. Les associations Li+PGS et réponse au traitement au lithium - définies sur une échelle ALDA continue et un résultat catégorique (bonne réponse vs mauvaise réponse) ont été testées à l'aide de modèles de régression, chacun ajusté pour les covariables : âge, sexe et les quatre premières variables génétiques. composants principaux. La signification statistique a été déterminée à P <0,05. Li+PGS était positivement associé à la réponse au traitement au lithium dans la cohorte ConLi+Gen, à la fois catégorielle (P = 9,8 × 10−12, R2 = 1,9 %) et continue (P = 6,4 × 10−9, R2 = 2,6 % ) résultats. Par rapport aux patients bipolaires du 1er décile de la distribution des risques, les individus du 10e décile avaient 3,47 fois (IC 95 % : 2,22 à 5,47) plus de chances de répondre favorablement au lithium. Les résultats ont été répliqués dans les cohortes indépendantes pour le résultat catégorique du traitement (P = 3,9 × 10−4, R2 = 0,9 %), mais pas pour le résultat continu (P = 0,13). Les analyses génétiques ont révélé 36 gènes candidats enrichis dans des voies biologiques contrôlées par le glutamate et l'acétylcholine. Li+PGS peut être utile dans le développement de stratégies de tests pharmacogénomiques en permettant une classification des patients bipolaires en fonction de leur réponse au traitement.

Le trouble bipolaire (TB) est un trouble de santé mentale grave et souvent invalidant qui touche plus de 1 % de la population mondiale et se caractérise par des épisodes récurrents de dépression et de manie [1]. La BD représentait 9,3 millions d’années de vie ajustées sur l’incapacité (DALY) en 2017 et impose un fardeau social et économique important à la société et aux systèmes de santé [2, 3]. La MB est associée à une comorbidité somatique et psychiatrique importante [1] et à un risque accru de suicide [4].

Depuis la découverte des propriétés stabilisatrices de l'humeur du lithium en 1949 [5], il a été largement utilisé comme traitement de première intention pour les patients atteints de MB [6, 7]. Le lithium est efficace dans le traitement des épisodes aigus de maladie et réduit le risque de récidives futures de manie et de dépression [8]. Il a également été démontré qu'il réduisait le risque de suicide [9]. Malgré ces mérites, l’efficacité du lithium est très variable, avec environ 30 % des patients traités présentant une réponse favorable tandis que plus de 30 % d’entre eux n’ont aucune réponse clinique [8, 10]. Jusqu’à présent, les causes et les prédicteurs d’une telle hétérogénéité de la réponse au traitement ne sont pas suffisamment compris.

On pense que des facteurs génétiques contribuent, au moins en partie, aux grandes différences interindividuelles en réponse au lithium [10,11,12,13,14,15]. Jusqu'à présent, seules quelques études génétiques ont identifié des polymorphismes mononucléotidiques (SNP) spécifiques et des gènes candidats associés à la réponse des patients au lithium ou aux effets secondaires liés au traitement (10, 11, 13,14,15,16). Chacun utilisant une approche d'étude d'association pangénomique (GWAS), le Consortium bipolaire de Taiwan a trouvé des SNP dans les introns de GADL1 associés à la réponse au traitement au lithium (17), tandis que le Consortium international sur la génétique du lithium (ConLi+Gen) a identifié un locus sur le chromosome. 21 [10], et une analyse de suivi a découvert des variantes supplémentaires dans la région de l'antigène leucocytaire humain (HLA) [14, 16]. L'analyse de l'expression génique des données ConLi+Gen a également montré une surexpression de gènes impliqués dans le fonctionnement mitochondrial chez les patients répondeurs au lithium, mettant en évidence la chaîne de transport d'électrons comme une cible potentielle du lithium (18).